La recherche biomédicale est une nécessité absolue liée à l’apparition de maladies nouvelles, au développement de résistances aux antibiotiques, à la persistance de maladies non guérissables ou à la nécessaire amélioration des techniques d’exploration et de soins.
L’objet de la recherche biomédicale peut ainsi être défini comme devant tendre à l’amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et prophylactiques et à la compréhension de l’étiologie et de la pathogénèse des maladies.
Cette recherche va s’appliquer d’abord à des modèles animaux puis à l’être humain sain et enfin à l’être humain malade.
La soif de savoir ou de développer les connaissances ne doit pas pour autant s’exercer sans limite ni précautions. Les règles de validation scientifique d’une expérimentation doivent être strictement respectées ainsi que l’indépendance et la sécurité des patients inclus dans les études.
Ces règles sont tantôt inscrites dans des recommandations internationales, des normes consensuelles, ou des textes légaux et réglementaires.
Il serait fastidieux d’adopter une démarche analytique de ces textes, nous étudierons plutôt quelques grands principes qui doivent gouverner le déroulement d’une recherche biomédicale.
Importance des pré-requis cognitifs
Toute recherche doit être fondée sur le dernier état des connaissances scientifiques. Dans un siècle caractérisé par la diffusion de l’information, il est en effet impensable d’ignorer les avancées des connaissances avant que de se lancer dans une recherche impliquant l’homme. Cette nécessité de se tenir informé explique la multiplicité des congrès internationaux et des publications à caractère scientifique et la constitution de banques de données sur réseaux informatiques. Se tenir informé est en effet une véritable nécessité tant le renouvellement des connaissances est important et rapide. Ce renouvellement rend, très vite caduc des connaissances qui ne seraient pas régulièrement actualisées. Le devoir de se tenir informé, figure à ce titre en tant que devoir général du médecin.
Pour autant, la recherche se nourrit d’originalité ; les plus grandes découvertes étant souvent le fait d’esprits solitaires ou de hasards heureux. Cette forte diffusion des connaissances peut risquer de stériliser une recherche qui apparaîtrait trop novatrice ou trop en dehors de l’opinion dominante. Il ne faut pas nier que derrière une apparente rationalité de la recherche fondée sur une analyse rigoureuse de l’état des connaissances, se cachent aussi des effets de mode ou de chapelle de pensées.
Le chercheur doit également pouvoir s’affranchir de ces travers sans pour autant tomber dans l’excentricité dommageable pour le patient.
C’est dire combien, toute recherche sur l’homme doit préalablement avoir fait l’objet d’une expérimentation animale. Cette expérimentation vise à vérifier la validité de certaines hypothèses théoriques, à vérifier l’efficacité et l’innocuité de nouvelles molécules à effet thérapeutique ou la bonne tolérance de nouveaux biomatériaux. L’expérimentation animale est ainsi strictement indispensable à toute avancée de la recherche biomédicale. Celle-ci doit également éviter toute souffrance inutile aux animaux de laboratoire qui font l’objet d’une réglementation particulière visant à leur assurer des conditions satisfaisantes dans leur élevage et à leur conditionnement expérimental.
Principe de compétence des chercheurs
La Loi Française ne reconnaît pas à n’importe quel médecin le droit d’entreprendre des expérimentations dans le cadre de la recherche biomédicale sauf cas particulier (recherche ne comportant que des risques négligeables et n’ayant aucune influence sur la prise en charge médicale des personnes). Seuls, les médecins pourvus d’une formation et d’une expérience en rapport avec l’objet de la recherche peuvent conduire de telles recherches. L’apprentissage de la recherche ne peut ainsi se concevoir dans l’isolement.
Il devra s’entreprendre au sein d’équipes structurées disposant de l’expérience et des connaissances nécessaires et après un cursus spécifique de formation à la recherche.
Le niveau de recrutement a également, comme dans d’autres domaines, suivi une courbe ascendante avec des exigences accrues de formation théorique et pratique. Ces filières de la recherche passent sur le plan universitaire et par la soutenance d’une thèse de Doctorat. Il est de plus, exigé que l’étudiant fasse un stage post-doctoral dans une équipe possédant une expérience reconnue dans le domaine de recherche ayant fait l’objet de la thèse.
Ce parcours initiatique est jalonné de publications qui rendent compte de l’achèvement de travaux de recherche et de leur pertinence en fonction du prestige de la revue scientifique dans laquelle ils seront publiés. Nous verrons un peu plus loin que ce système fondé sur la reconnaissance d’une certaine productivité peut conduire certains à la fraude.
Principe relatif à l’objet et aux conditions de réalisation des recherches biomédicales
Les recherches pratiquées sur l’homme doivent avoir un objet général qui vise à améliorer la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens d’améliorer sa condition sans que l’intérêt de la science et de la société ne prime sur l’intérêt des personnes.
Il est en particulier interdit d’utiliser une substance placebo, c’est-à-dire dépourvue de tout principe pharmacologique actif, dans un protocole comparatif de recherche (comparaison du placebo à une molécule nouvelle dont on voudrait apprécier l’efficacité) dans une pathologie pour laquelle l’absence de traitement serait préjudiciable au patient. Ceci est interdit malgré l’apport cognitif qu’une telle recherche représenterait. L’intérêt scientifique ne prime pas sur la sécurité du patient.
Toutes les recherches pratiquées sur l’homme doivent respecter un équilibre satisfaisant entre le bénéfice escompté à court ou moyen terme et les risques encourus. Elles doivent également réduire au minimum la douleur, les désagréments, la peur ou tout autre inconvénient possible lié à la maladie ou à la recherche.
Ces recherches doivent être conduites dans des conditions matérielles qui garantissent rigueur scientifique et sécurité. De plus, une autorisation de lieu accordée par le représentant de l’Etat dans la région sera nécessaire lorsque :
La recherche est réalisée en dehors d’un lieu de soins.
La recherche fait appel à des actes non usuellement pratiqués dans le lieu de soins concerné (service hospitalier ou tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé) ou est réalisée sur des personnes présentant une condition clinique différente de celle pour laquelle le lieu a compétence (article L. 1121-15 du Code de la santé publique).
Enfin, le promoteur doit soumettre le projet de recherche à l’avis d’un Comité de protection des personnes dans la recherche biomédicale dans sa région d’activité.
Les projets ayant fait l’objet d’un avis défavorable du Comité peuvent faire l’objet d’un deuxième examen par un autre Comité désigné par le Ministre chargé de la santé.
Le comité est composé de membres nommés par le préfet de région choisis sur une liste préalablement établie pour leur indépendance et leur compétence sur les questions éthiques, sociales, psychologiques juridiques et biomédicales (article L. 1123-2 du Code de la santé publique).
Le comité donne son avis par écrit à l’investigateur sur les conditions de validité de la recherche, notamment modalités de recueil des consentements, pertinence générale du projet (objectifs, moyens, expérimentateurs), et communique au ministère de la santé tout avis défavorable.
En cas de recherche menée sans avis préalable du Comité Consultatif de Protection des Personnes ou en cas de poursuite d’une expérimentation malgré un avis défavorable du Ministère de la santé ou de l’Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé, l’investigateur s’expose à des sanctions pénales (sanctions : 1 an et 15 000 euros d’amende article L. 1126-5 du Code de la santé publique).
Toute recherche repose sur une démarche rigoureuse qui impose dans un premier temps à élaborer l’hypothèse de travail. Cette hypothèse, nous l’avons vu, devra être confrontée aux données actuelles de la science, données qui vont également l’enrichir et contribuer à mieux la définir.
La définition du plan d’expérimentation constitue l’étape suivante. Ce plan d’expérimentation devra comprendre la définition des critères d’inclusions et d’exclusions des patients ou des témoins s’il s’agit de recherche humaine. Puis l’on définira les paramètres d’observations quantitatifs (valeurs de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque) ou qualitatifs (qualification des douleurs ou d’un état dépressif). Les sujets reconnus éligibles pour l’étude vont être répartis dans les différents groupes expérimentaux par tirage au sort. C’est l’indispensable randomisation qui garantit indépendamment de toute caractéristique des sujets, la comparabilité des groupes expérimentaux.
Le nombre de sujets à inclure fait également l’objet d’un calcul d’effectif théorique préalable tenant compte des variations d’effets attendus de groupe à groupe et de la variabilité naturelle des paramètres mesurés. La phase de recueil des informations est capitale car aucun phénomène subjectif ne doit interférer avec l’observation. Pour prévenir cette influence du subjectif qui peut tendre à optimiser les résultats d’une étude, l’on a recourt à des études en simple aveugle (le patient ne connaît pas le traitement qui lui est appliqué) ou mieux en double aveugle (le sujet examiné et l’observateur ne savent pas quel est le traitement en cours lors de l’observation).
Enfin pour mieux préciser les effets d’une thérapeutique, l’on pourra avoir recours à des études contre placebo pour distinguer de façon précise la part liée à l’effet pharmacologique de celle liée à l’effet psychologique de la prise d’un comprimé. En effet, il est constant d’observer que la prise d’un comprimé fut-il complètement inactif sur le plan pharmacologique est susceptible d’entraîner des améliorations spectaculaires de nombreux symptômes. Cette amélioration peut ainsi donner l’impression d’une efficacité pharmacologique à un produit qui en est totalement dépourvu. De telles études ne doivent être entreprises que si l’utilisation d’un placebo n’est pas susceptible d’aggraver l’état d’un patient ou d’empêcher une évolution défavorable.
Vient ensuite la phase d’exploitation des résultats. Celle-ci fait appel aux méthodes statistiques qui doivent être strictement choisies en fonction de leur applicabilité au plan expérimental et à la nature des résultats et non en fonction de leur plus ou moins grande complaisance vis-à-vis des résultats.
Pour terminer, la reproductibilité des résultats doit être vérifiée tant les risques d’erreurs peuvent être importants, risques d’erreurs par excès ou par défaut. Cette vérification de la responsabilité s’attachera à apprécier d’une part la variation intra-essai, c’est-à-dire la variation observée entre les mesures effectuées chez le même sujet. L’on étudiera également la variation inter-essai, c’est-à-dire la variation observée entre plusieurs individus soumis au même protocole.
Le consentement de la personne que l’on désire inclure dans un protocole de recherche est indispensable. En son absence, l’investigateur s’expose à des poursuites pénales.
Ce consentement est selon les termes de la loi, libre, éclairé et express. Ceci signifie qu’il doit s’obtenir en dehors de toute contrainte, qu’il doit faire suite à une information simple, intelligible et loyale et qu’il s’applique strictement et uniquement à la recherche pour laquelle il est sollicité.
L’investigateur ou un médecin qui le représente doit fournir une information précise sur :
L’objectif, la méthodologie, la durée de la recherche,
Les bénéfices attendus, les contraintes et risques prévisibles, y compris en cas d’arrêt de la recherche avant son terme,
Les éventuelles alternatives médicales,
Les modalités de prise en charge en fin de recherches ou en cas de sortie prématurée,
Le droit de la personne à recevoir des informations sur sa santé détenues par l’investigateur, et son droit de refuser à participer au protocole ou de retirer son consentement à tout moment.
En cas de risques relatifs à la révélation d’un diagnostic ou d’un pronostic défavorable et en accord avec le code de déontologie. "Pour des raisons légitimes" certaines informations pourront être tues. (Le protocole doit par contre en porter la mention). De même, dans une recherche en psychologie, l’objectif et sa méthodologie ne peuvent être révélés qu’à l’issue de celle-ci, si elle ne porte que sur des volontaires sains et ne présente aucun risque sérieux.
Les informations communiquées doivent être résumées dans un document écrit remis à la personne.
Enfin, les personnes incluses ont le droit d’être informées des résultats globaux de la recherche selon des modalités prévues par le protocole (article L. 1122-1 du Code de la santé publique).
Le consentement est écrit ou à défaut attesté par un tiers totalement indépendant de l’investigateur ou du promoteur en cas d’impossibilité article L. 1122-1-1 Code de la santé publique
Cas particuliers :
Dans les situations d’urgence, le consentement des membres de la famille, des proches, ou d’une personne de confiance préalablement désignée par l’intéressé, est initialement requis, puis celui de l’intéressé dès que possible (article L. 1122-1-2 du Code de la santé publique).
Mineurs, majeurs protégés par la loi et les majeurs lors d’état d’exprimer leur consentement (article L. 1122-2 du Code de la santé publique) :
Mineur : le consentement est donné par les titulaires de l’autorité parentale ou par un seul présent en l’absence d’obtention possible du consentement de l’autre dans des délais compatibles avec la mise en œuvre de la recherche, et si la recherche ne comporte que des risques et des contraintes négligeables, n’a aucune influence sur la prise en charge médicale du mineur et est réalisée à l’occasion d’actes de soins.
Majeur ou le mineur sous tutelle : le consentement est donné par le représentant légal ou en cas de risques sérieux d’atteinte à la vie privée ou à l’intégrité corporelle, par le conseil de famille ou le juge des tutelles.
Majeur sous curatelle : le consentement est donné par l’intéressé assisté de son curateur. Par contre, en raison des risques et contraintes particuliers, le comité de protection peut demander à ce que le juge des tutelles statue sur l’aptitude à consentir du majeur, quitte en cas d’inaptitude de celui-ci à prendre la décision d’autoriser ou non la recherche.
Majeur hors d’état d’exprimer sa volonté, l’autorisation est donnée soit par la personne de confiance soit par la famille soit par une personne entretenant avec l’intéressé des liens étroits et stables, soit encore par le juge des tutelles si le comité de protection l’estime nécessaire au regard des risques et contraintes particulières.
De plus, aucune recherche ne peut être effectuée sur une personne placée sous le régime de la sauvegarde de la justice.
Cependant, tant pour le mineur que pour le majeur incapable, son consentement direct doit être recherché, s’il est apte à exprimer sa volonté. Il est impossible de passer outre son refus de consentement ou la révocation de son consentement quelque soit l’opinion de son représentant légal (article L. 1122-2 du Code de la santé publique).
Une personne incluse dans des protocoles de recherche comportant un traitement automatisé des données doit être avertie de la nature des informations transmises, de la finalité du traitement des données, et des personnes destinataires de ces données (nouvel article 57 introduit par la loi du 06/08/2004 ).
Le protocole de recherche doit faire lui-même l’objet d’un avis favorable de la Commission Consultative sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (cf. plus loin).
La personne dispose d’un droit d’accès directement ou par l’intermédiaire d’un médecin désigné à cet effet (article 53 introduit par la loi du 06/08/2004 ), d’un droit de rectification ainsi que d’un droit d’opposition (nouvel article 56 introduit par la loi du 06/08/2004 ).
La révélation de ces informations reste soumise à l’appréciation du médecin en cas de diagnostic ou de pronostic grave.
Les titulaires de l’autorité parentale et le tuteur légal, s’agissant d’un majeur placé sous tutelle, sont les destinataires de cette information dans leurs conditions légales d’intervention (nouvel article 58 introduit par la loi du 06/08/2004). Le mineur dispose cependant d’un droit d’opposition à la consultation de son dossier et peut exiger que l’accès aux informations concernant son état de santé ait lieu exclusivement par l’intermédiaire d’un médecin. (article L. 1111-7 du Code de la santé publique).
Enfin, aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur une personne en état de mort cérébrale sans son consentement exprimé de son vivant ou par le témoignage de sa famille. Pour un mineur, le consentement sera donné par chacun des titulaires de l’autorité parentale ou d’un seul s’il est impossible de consulter l’autre (article L. 1121-14 Code de la santé publique). Ces recherches ne constituent pas une atteinte à l’intégrité du cadavre et sont donc dérogatoires aux dispositions du Code pénal (article 225-17 ).
Des règles particulières sont édictées pour certaines catégories de personnes :
Femmes enceintes, parturientes ou qui allaitent (Code de la Santé Publique article L. 1121-5 )
La recherche doit se justifier sur l’importance du bénéfice escompté par rapport au risque prévisible encouru.
Ces recherches doivent être justifiées par le bénéfice escompté par d’autres femmes ou enfants se trouvant dans la même situation, à condition que ces recherches ne puissent être faites autrement et comportent des risques et des contraintes minimaux.
Personnes privées de liberté, malades mentaux hospitalisés sans consentement sous le régime de l’hospitalisation sur demande d’un tiers (article L. 3212-1 du Code de la santé publique) ou de l’hospitalisation d’office (article L. 3213-1 ), les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social pour un motif autre que la recherche (article L. 1121-6 du Code de la santé publique).
La recherche doit se justifier par le bénéfice escompté pour ces personnes au regard des risques prévisibles ou pour d’autres personnes se trouvant dans la même situation juridique ou administrative à condition que la recherche ne puisse être effectuée autrement et ne comporte que des risques et contraintes minimaux.
Mineurs (article L. 1121-7 Code de la santé publique ).
La recherche est possible en cas de bénéfice escompté justifiant les risques encourus par le mineur concerné mais aussi en cas de bénéfice escompté pour d’autres mineurs à condition que les risques et les contraintes présentent un caractère minimal.
Personnes majeures protégées ou hors d’état d’exprimer leur consentement (article L. 1121-8 Code de la santé publique).
La recherche est possible si l’importance du bénéfice escompté justifie les risques encourus par la personne ou si le bénéfice escompté pour d’autres personnes placées dans la même situation justifie la recherche au regard des risques prévisibles et des contraintes qui doivent présenter un caractère minimal.
En cas de pluralité des situations, les dispositions offrant la protection la plus favorable devront être appliquées (article L. 1121-9 Code de la santé publique).
La fraude existe dans la recherche biomédicale en dépit de l’application et du respect des règles légales de réalisation des recherches.
La fraude intervient le plus souvent au moment de l’exploitation des données. Arrangement des résultats par oubli de certaines données dérangeantes, utilisation d’un test statistique avantageux permettant la mise en évidence de résultats apparemment statistiquement différents, non publication de résultats négatifs ou encore invention de certains résultats sont autant de possibilités qui ont donné lieu à des erreurs dont les conséquences ont parfois été importantes.
Des cas de fraude sont célèbres, d’autres sont restés impunis.
Pour montrer jusqu’où la soif de publier peut pousser certains médecins, je vous présenterai le cas du Docteur SLUSKY. Ce médecin a réussi aux USA la performance de publier 137 articles en 7 ans ce qui est une forme de record. La norme habituelle est en effet de 1 à 2 publications par chercheur et par an dans des revues internationales.
Sur ces 137 articles, 77 ont néanmoins été reconnus comme satisfaisant aux normes scientifiques d’acceptabilité, mais 48 comportaient des défauts majeurs rendant l’interprétation des résultats hasardeuse et 12 ont été jugés frauduleux.
Frauduleux, parce que les expérimentations décrites n’ont jamais été réalisées, que les résultats présentés n’ont jamais été obtenus ou que les analyses statistiques n’ont jamais été réalisées. Toutes ces publications ont été rétractées et ce jeune médecin a été obligé de démissionner.
La plupart des cas de fraudes reconnues ont impliqués des médecins qualifiés employés dans des départements prestigieux de recherche et dans des disciplines en fort développement : cardiologie, immunologie, biologie cellulaire...
Ces cas emblématiques de fraude doivent faire rappeler que le devoir du chercheur est avant tout un devoir d’honnêteté intellectuelle, que la communauté scientifique doit vérifier la validité des résultats d’une recherche avant de reproduire ces résultats dans la littérature (des comités de lecture sont crées). Le fraudeur s’expose à la non reproduction de ses résultats par une autre équipe qui sera ainsi amenée à s’interroger sur la pertinence de ces résultats. Cette interrogation peut alors amener la découverte de la fraude.
Les pressions qui s’exercent actuellement sur les chercheurs en terme de déroulement des carrières sont souvent à l’origine de tels dévoiements comportementaux. Ceux-ci doivent être prévenus par un encadrement strict des jeunes chercheurs dans des services expérimentés, par la définition stricte des conditions de publication et de vérification des résultats d’une recherche, et par la limitation du nombre des publications prises en compte dans l’appréciation d’une recherche.
Si la recherche biomédicale est nécessaire aux progrès de la médecine, celle-ci ne peut se concevoir sans un respect strict des règles éthiques, déontologiques et légales de notre profession.